Metabolismo do ferro

Metabolismo do ferro – Homeostase do ferro

São dois os mecanismos que  regulam a homeostase do ferro: um intracelular, que depende da quantidade de ferro que a célula dispõe; e um sistêmico, com um importante papel do hormônio hepcidina, que coordena a utilização e o estoque do ferro.

Na regulação intracelular, participam as proteínas reguladores do ferro (IRP) 1 e 2, as quais constatam as concentrações de ferro intracelular. Nos RNA mensageiros que codificam proteínas envolvidas no metabolismo do ferro, como da transferrina e a ferritina, existem elementos reguladores do ferro (IRE), que são regiões não codificadoras na extermidades 3’ou 5 em forma de alça, os quais as IRP se ligam e controlam a expressão pos-transcricional desse genes. A ativação das IRP ocorre da seguinte maneira: na presença de ferro a IRP 1 age como uma aconitase, inteconvertendo citrato e isocitrato, ficando inativa; na ausência de ferro, fica com grande afinidade com os IREs. Já a IRP 2, com o execesso de ferro, não liga-se com as IREs. A ligação do IRP com o IRE localizado na extremidade 3’ inibe a degradação do RNAm, aumentado a síntese de proteina. Já a ligação da IRP com os IREs da extremidade 5’ inibe a tradução do RNAm, diminuindo a síntese protéica. Quando ocorre baixas concentrações intracelulares do ferro, as IRP são ativadas e  ligam-se aos IREs, diminuindo a  síntese de ferritina, pois liga-se a extremidade 5’, aumetando a síntese de receptor de tranferrina(TFR), pois liga-se a extremidade 3 e diminui a síntese do heme, ligando-se a extremidade 5’. Em altas concentrações, o IRP fica inativado, sintetizando ferritina, diminuindo a produção de tranferrinas e sintetizando grupos heme.

Regulação do ferro intraceluar

Regulação do ferro intraceluar

O RNAm da DMT-1 apresenta elementos reguladores do ferro (IRE) na região 3′, enquanto o da FPN apresenta tais estruturas na região 5’, ou seja, o baixo nível de ferro intracelular sintetiza DMT-1 e inibe FPN e o alto nível de ferro faz o oposto.

Na regulação sistêmica do ferro, não existe, no organismo, um mecanismo específico para eliminar o excesso de ferro retido ou armazenado após a reciclagem do ferro realizada pelos macrófagos. Geralmente, ocorre a excreção do ferro do organismo pelas secreções corpóreas, sangramento menstrual ou descamação dos epitelios intestinais e epidermais. Assim, o equilíbrio do ferro necessita de uma intercomunicação entre as regiões de captação, consumo e depósito do ferro. Essa comunicação é feita pela hepcidina (HPN), um hormônio peptídeo circulante no organismo, codificada pelo gene HAMP e sintetizada pelo fígado. Tal hormônio gerencia o uso e o armazenamento do ferro com a sua aquisição, sendo um regulador negativo do metabolismo do ferro e que funciona como um inibidor da ferroportina, impedindo que o ferro absorvido pelo enterócito seja transferido para o sangue. A ferroportina (FPN), canal exportador de ferro das células, é o receptor da hepcidina, e a interação entre a hepcidina e a ferroportina administra os níveis de ferro nos enterócitos, hepatócitos e macrófagos. O complexo hepcidina-ferroportina é internalizado nos domínios da membrana basolateral dos macrófagos e enterócitos. Ocorre, então, a internalização da ferroportina e sua degradação. Desse modo, o ferro não é externalizado, levando ao aumento dos níveis de ferro no citosol, o qual será estocados como ferritina, com a subseqüente redução da absorção de ferro pelo intestino, devido ao excesso de ferro intracelular, que inibe a síntese de DMT-1. Como conseqüência ocorre o acúmulo de ferro nos hepatócitos e macrófagos. A redução da passagem do ferro para o plasma resulta na baixa saturação da transferina e menos ferro é liberado para o desenvolvimento do eritroblasto.

Hepcidina e a homeostase do ferro

Hepcidina e a homeostase do ferro

As moléculas HFE, hemojuvelina e receptor de transferrina tipo 2 (TfR2)  e proteína morfogenética do osso  (BMPs) regulam a expressão da HPC de acordo com os níveis de ferro circulantes. Havendo aumento dos níveis de ferro elas estimulam a síntese de HPC pelo fígado, que vai inibir a absorção do ferro intestinal e a liberação do ferro dos macrófagos e enterocitos, restabelecendo o equilíbrio do ferro. A HJV é um cofator das BMPs, que detectam a quantidade intracelular do ferro. O HFE é o cofator de TfR2, que detecta o conteúdo de ferro circulante no organismo. O estado inflamatório também regula a homeostase do ferro , em que IL-6 age diretamente nos hepatócitos estimulando a produção de hepcidina.

Regulação da Transcrição da Hepcidina

Regulação da Transcrição da Hepcidina

Referências Bibliográficas:

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S151684842008000500012&script=sci_arttext

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S151684842010000800003&script=sci_arttext

http://www.medportal.com.br/clinica-medica/biologia-molecular-ferro-sobrecarga-ferrica-novos-conceitos/

 Postado por Rafael Melo, em 13/02/2013.

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Metabolismo do ferro – Armazenamento do ferro

No post passado foi explicado o transporte do ferro no organismo, e é importante ressaltar que apenas uma pequena parte do ferro está presente no plasma, ligado à transferrina (cerca de 0,1% do ferro total). Após a internalização do complexo ferro-transferrina, o ferro liberado fica disponível para o pool intracelular, sendo utilizado para necessidades metabólicas ou incorporado à proteínas responsáveis pelo armazenamento do ferro: a ferritina e a hemossiderina. A importância  do armazenamento do ferro é o de promover uma reserva interna e proteger o organismo dos efeitos tóxicos do ferro livre.

A ferritina, que contém e mantém os átomos de ferro que poderiam formar agregados de precipitados tóxicos, tem em sua composição o ferro e uma protéina, a apoferritina, a qual é composta por 24 subunidades e que formam uma concha esférica. Esse núcleo central pode abrigar até 4.500 átomos de ferro na forma de hidroxifosfato férrico. As subunidades da apoferritina são de dois tipos, sendo uma de alto peso molecular (subunidade H), encontradas em maior número nos monócitos, linfócitos, coração e células eritrocitárias e que tem uma forte atividade catalítica como ferroxidase, converterndo Fe⁺² em Fe⁺³; e outra de baixo peso molecular (subunidade L), encontradas em maior número no fígado e baço, e que tem um papel importante na nucleação do ferro e na estabilidade da proteína. Esta última subunidade é a principal forma de armazenamento do ferro.

Ferritina

Ferritina

Ferroxidase

Ferroxidase

A comunicação da apoferritina com a superfície celular é mediada por seis canais, onde o ferro entra ou sai. Para que ocorra a  mobilização do ferro da ferritina é preciso ter a presença de agentes redutores, como o ácido ascórbico, os quais são interiorizados através dos canais da ferritina, atingindo o seu núcleo e reduzindo o ferro para a sua forma ferrosa(Fe2+) e os liberando da ferritina. O ferro, agora liberado, é usado em suas funções metabólicas ou forma agregados. Esses agregados se aglomeram dentro dos lisossomos, sendo denominados hemossiderina, uma outra proteína de armazenamento do ferro. Em contraste com a ferritina, é caracterizado por ser insolúvel e por ter uma maior relação entre ferro/proteína, tendo portanto, uma maior capacidade em armazenar o ferro. Por tal motivo, a hemossiderina é a principal forma de armazenamento do ferro em situações de acúmulo excessivo desse metal no organismo.

No próximo post, será explicado a homeostase do ferro.

Referências Bibliográficas:

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S151684842008000500012&script=sci_arttext

http://br.monografias.com/trabalhos-pdf/anemia-ferropriva-infancia/anemia-ferropriva-infancia.pdf 

Metabolismo do ferro – Transporte do ferro

O ferro, proveniente do ferro absorvido ou do ferro do produto da degradação de hemácias, se destina, em sua grande maioria, à medula óssea, o qual se liga ao grupo heme, passando a fazer parte da hemoglobina; outra parte fica estocado sob forma de ferritina e uma parte do ferro continua ligado a transferrina, proteína responsável por seu transporte. Parte do ferro ligado à transferrina é absorvido por células do sistema reticuloendotelial, principalmente do fígado e do baço, onde fica estocado

Visão geral do transporte do ferro

Visão geral do transporte do ferro

A transferrina apresenta dois sítios homólogos com grande afinidade pelo Fe⁺³, ou seja, consegue se ligar a até dois íons férrico. Outros papeis importantes, fora o transporte do ferro, são a diminuição da reatividade do ferro e facilitar a liberação do ferro para a célula. Tal proteína consegue transportar até 12 mg de ferro, mas raramente o faz e, geralmente, 30% da transferrina está saturada com o ferro. Isso ocorre pois, quando se satura completamente a transferrina, o ferro acaba por circular livremente pelo organismo, o qual a célula facilmente internaliza, o que é danoso ao organismo quando ocorre uma sobrecarga de ferro.

Transferrina

Transferrina

Ao chegar na célula alvo, o ferro, junto a tranferrina, é internalizado pela ligação do complexo ferro-transferrina a um receptor específico presente na superfície da maioria das células, denominado TFR (Tranferrin Receptor). Tal receptor é uma proteína, constituida por duas subunidades indênticas ligadas por pontes dissulfeto. Cada subunidade apresenta: um domínio extracelular, onde está localizado o sítio de ligação com a molécula de transferrina; um pequeno domínio citoplasmático, responsável pela endocitose da transferrina complexada ao ferro; e um domínio transmembrana.

Transferrina e Receptor de transferrina

Transferrina e Receptor de transferrina

O que determina a afinidade da transferina por seu receptor é a proteína HFE, que se encontra na membrana plasmática dos eritroblastos.

HFE e receptor de transferrina

HFE e receptor de transferrina

Com a interação proteína-receptor, favorecida por pH extracelular de 7,4, tem-se o inicio da internalização do ferro pela célula, mecanismo esse que ocorre por endocitose. O complexo formado pela transferrina, seu receptor e HFE são internalizados e, dentro do endossoma, tem-se a redução do pH, através de uma bomba de prótons, facilitando a liberação do ferro da transferrina, a qual permanece ligada ao seu receptor e ao HFE. O complexo apotransferrina – apo pois está sem o ferro -, receptor de transferrina e HFE volta para a superfície celular, onde a apotransferrina é liberada do receptor.

Mecanismo do Complexo Tranferrina, receptor e HFE

Mecanismo do Complexo Tranferrina, receptor e HFE

O ferro, liberado pela tranferrina no endossoma na forma Fe⁺³, atravessa a membrana da vesícula , por meio da proteína DMT-1, alcançando o citoplasma. O DMT-1, entretanto, tem grande afinidade pelo Fe⁺², necessitando de uma ferriredutase, denominada Steap 3, para reduzir o Fe⁺³.

 Endossomo e o Step-3

Endossomo e o Steap-3

É importante ressaltar esse processo em um tipo de célula em especial: os eritroblastos. A maior parte da captação do ferro da transferrina é feita pelas células precursoras eritrocitárias, pois tais células apresentam vários receptores da transferrina. A importância dessas células está relacionada à incorporação do ferro ao anel de protoporfirina, formando o grupo  heme, que, em conjunto com as cadeias de globina, formarão a molécula de Hemoglobina. O Heme é sintetizado, especificamente, nas mitocôndrias dos eritroblastos. Nelas ocorre também a síntese dos cluster Fe-S, os quais previnem o acúmulo do ferro no citosol da célula. Após o ferro ser transportado através da membrana mitocondrial, a frataxina, localizada na matriz mitocondrial e na membrana interna, regula a utilização do ferro mitocondrial, além de prevenir a formação de radicais livres na mitocôndria. Sua ausência causa o excesso de ferro mitocondrial. A ferroquelatase, responsável por incorporar o ferro ao anel pirrólico das porfirinas, anel esse denominado protoporfirina, depende da transformação do ferro férrico em ferroso, processo esse realizado na cadeia respiratória mitocondrial. Não se sabe ao certo os transportadores que exportam o heme da mitocôndria. Transportadores de membrana conhecidos como ABCB7 localizam-se na membrana interna da mitocôndria e exportam os clusters Fe-S para o citosol.

Ferro na Mitocôndria e formação do Heme

Ferro na Mitocôndria e formação do Heme

No próximo post, será explicado o armazenamento do ferro.

Referências Bibliográficas:

http://repositorio.unesc.net/bitstream/handle/1/613/Camila%20Bringhenti.pdf?sequence=1

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S151684842008000500012&script=sci_arttext

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S151684842010000800003&script=sci_arttext

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=1684

 Postado por Rafael Melo, em 13/02/2013.

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Metabolismo do ferro – Absorção do ferro

No post passado foi explicado as formas de obtenção do ferro. Agora entenderemos como o ferro ingerido na dieta é absorvido.

Após a ingestão do ferro, ocorre sua absorção no epitélio duodenal, em uma quantidade que varia de 1mg a 2mg por dia. Os enterócitos (células absortivas do intestino), responsáveis pela absorção do ferro, são formados a partir de precursores que se encontram nas bases das vilosidades intestinais e, no decorrer de sua diferenciação, migram para as extremidades das vilosidades, onde são eliminados em dois dias, pela descamação do epitélio.

Enterócito

Enterócito

Na superfície apical do enterócito, o íon férrico (Fe⁺³), proveniente do ferro não-heminico, ou seja, de fontes vegetais, é transformado no íon ferroso (Fe⁺²) pela ação da enzima Redutase Citocromo B Duodenal (Dcytb8). Isso ocorre devido ao fato da Transportadora de Metal Divalente- 1 (DMT-1), responsável por fazer o ferro alcançar o citoplasma do enterocito, ser seletiva ao íon ferroso.

Entrada do ferro não hemínico no eritrócito

Entrada do ferro não hemínico no eritrócito

Já a internalização do ferro heme, proveniente do ferro hemínico, ou seja, de fontes animais, ocorre através da Proteína Transportadora do Heme-1 (HCP1), também localizada na membrana apical das células duodenais. O heme se liga à membrana dos enterócitos duodenais e a proteína transportadora importa o heme extracelular, fazendo com que o heme fique ligado à membrana de vesículas no citoplasma da célula. Logo após, o ferro, na forma Fe⁺², é liberado da protoporfirina, constituinte do grupo heme, pela Heme Oxigenase-1 (HO-1).

Entrada do ferro hemínico no eritrócito

Entrada do ferro hemínico no eritrócito

Com liberação do ferro do grupo heme, ele fará parte do mesmo pool de ferro não heme, sendo possível, independentemente da origem do ferro, dois destinos, que variam com a demanda de ferro do organismo. Se for baixa, o ferro ficará no enterócito, sequestrado pela ferritina, proteínas armazenadoras de ferro, e será eliminado juntamente com descamação do epitélio intestinal. Caso o organismo necessite de ferro, ele será transportado para o exterior do enterócito, através da ferroportina, em direção ao plasma sanguineo, onde será transportado pela transferrina, que são proteínas transportadoras de ferro. Tais proteínas tem afinidade pelo ferro na forma férrica, fazendo com que o Fe⁺², retirado do eritrócito pela ferroportina, seja oxidado à Fe⁺³, através da hefaestina. A Ferroportina, além de ser o único mecanismo de saída do ferro, também é o receptor da hepcidina (HPN), regulador da aquisição do ferro.

Visão geral da absorção do ferro

Visão geral da absorção do ferro

A necessidade do organismo quanto ao ferro dita a captação do ferro pela mucosa, a quantidade de ferro estocado no enterócito e a sua transferência para o plasma. Tais fatores constituem uma parte homeostase do ferro, que será explicada mais adiante. No próximo post será apresentado o transporte do ferro no organismo.

Referências Bibliográficas:

http://www.ufv.br/dbg/biocel/Index_arquivos/Resumos/r2006_1-Glaucia.htm

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S151684842008000500012&script=sci_arttext

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S151684842010000800003&script=sci_arttext

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=1684

 Postado por Rafael Melo, em 20/01/2013.

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Metabolismo do ferro – Introdução

O elemento ferro é imprescindível para o normal funcionamento de diversos processos fisiológicos do corpo e, devido sua capacidade em aceitar e doar elétrons, participa das reações de transferência de elétrons. É encontrado, fisiologicamente, na forma ferrosa – Fe⁺² – ou férrica – Fe⁺³ –, ou, mais raramente, na forma sulfúrea – Fe-S –. Entre as diversas funções do ferro estão a atuação no transporte de oxigênio, metabolismo energético e na síntese de DNA.

No organismo, encontra-se associado a composto que evitam ou diminuem a ação do ferro em reações oxidativas danosas ao organismo,  pois o excesso de ferro  catalisa reações geradoras de radicais livres, como, por exemplo, a conversão de peróxido de hidrogênio no radical hidroxilo, um dos radicais livres mais perigosos. Tais compostos são: Proteínas de Transporte do Ferro (Transferrinas), proteínas de armazenamento do ferro (Ferritina e Hemossiderina), compostos heme (hemoglobina, mioglobina, citocromo, catalase) e metaloenzimas (fosfatase).

Seguiremos a ordem do ferro no organismo, desde sua obtenção e absorção, passando pelo transporte e regulação e acabando em sua excreção.

Quadro geral do ferro no organismo

Quadro geral do ferro no organismo

A quantidade de ferro a ser absorvida depende da exigência do organismo, variando de uma maior absorção, quando, por exemplo, há um aumento da necessidade de ferro, devido a processos como a menstruação, ou uma menor absorção. O ferro é obtido pelo organismo através de  duas formas: A primeira é na dieta que, normalmente, contém de 10 mg a 15 mg de ferro, do quais, entretanto, somente serão absorvido somente entre 10% a 20% dessa quantidade, a fim de manter as exigências do organismo. O ferro da dieta pode ser divido em dois subgrupos, caracterizados pela sua absorção: Ferro Hemínico e Ferro Não-Hemínico.

1) Ferro Hemínico: Também denominado orgânico, é originário da mioglobina e hemoglobina, e vem de fontes animais. Maior capacidade absortiva.

Picanha com gordura - 3,2 mgFe/100g

Picanha com gordura – 3,2 mgFe/100g

    2) Ferro Não-Hemínico: Ou inorgânico, presente na forma Fe⁺² ou Fe⁺³, e é encontrado em fontes vegetais, como cereais e frutos, e na gema do ovo. Menor capacidade absortiva.

Feijão Rosinha Cozido - 5,3 mgFe/100g

Feijão Rosinha Cozido – 5,3 mgFe/100g

A disponibilidade do ferro hemínico no organismo é maior que a do ferro não-hemínico em cerca de 8 vezes, embora o ferro hemínico corresponda somente a 5% ou 10% da quantidade de ferro ingerida.

A segunda forma de aquisição do ferro, e uma das mais importantes, pois a maior parte do ferro presente no organismo (cerca de 67% do ferro) está associada à molécula de hemoglobina das hemácias, é através da degradação de hemácias envelhecidas por meio de macrófagos. Os Macrófagos, principalmente da medula óssea e do baço, reconhecem alterações bioquímicas na superfície da hemácia, alterações essas que vão se acumulando no decorrer do envelhecimento da hemácia. Nesse processo de envelhecimento, as hemácia vão encolhendo, fazendo com que ocorra a externalização da fosfatidilserina, normalmente mantida no lado interno, possibilitando o seu reconhecimento pelo CD36, o receptor da fosfatidilserina no macrófago, ocorrendo a internalizacao da hemácia. Com o englobamento da hemácia, ocorre a destruição dela, processo denominado eriptiose.

Ao entrar no macrófago, o grupo heme, ou seja, o grupo que contem o ferro,  da hemoglobina é catabolisado por um complexo enzimático ligado à membrana do retículo endoplasmático e compreende: NADPH-Citocromo C Redutase, a HO-1 e a biliverdina redutase. O produto de tal degradação será o CO, ferro e bilirrubina. Serão reaproveitados na síntese de novas proteínas a parte protéica da molécula de hemoglobina (cadeia globínica) e seus aminoácidos. O Fe⁺² pode ser estocado no próprio macrófago na forma de ferritina, ou exportado da célula.

Visão Geral da degradação da hemoglobina no macrófago

Visão Geral da degradação da hemoglobina no macrófago

Com isso, vimos as duas formas de aquisição do ferro para o organismo. No próximo post será demostrado a absorção do ferro ingerido na alimentação.

Referências Bibliográficas:

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-84842008000500012&script=sci_arttext

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-84842010000800003&script=sci_arttext

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=1684

http://pt.scribd.com/doc/44695616/Profa-Dra-Tania-Fisiologia-e-Metabolismo-Do-Ferro

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0037196309001012

http://books.google.com.br/books?id=M9ZZeThZDF4C&pg=PA153&lpg=PA153&dq=hemico+facilidade&source=bl&ots=xCVp0J-gCz&sig=7RDmbwjY3KeZLfvX5Pi-tdPaDJc&hl=pt-BR&sa=X&ei=Ycq7UJmMH4H-8ASRpYC4BA&ved=0CEEQ6AEwAw#v=onepage&q=hemico%20facilidade&f=false

http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/15491/000680363.pdf?sequence=1

 Postado por Rafael Melo, em 04/12/2012.

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